Ilaçet antipsikotike konvencionale dhe jo konvencionale

Ilaçet antipsikotike

Ilaçet antipsikotike janë zbuluar rastësisht, dhe termi ‘antipsikotik’ është një term relativisht i ri.

Ganglioplegjikë (bllokues ganglionikë) ose neuroplegjikë – për aftësinë e tyre për të induktuar një gjendje indiference në drejtim të ndërhyrjes kirurgjikale.

Ilaçet antipsikotike janë të aftë që nga një anë të prodhojnë një gjendje qetësie (karakteristikë e dalluar e vetive të tyre qetësuese/sedative) dhe nga ana tjetër të provokojnë disa efekte motore, të ngjashme me ato të sëmundjes së Parkinsonit. Është pra e njëjta veti që është përgjegjëse si për efektet terapeutike ashtu edhe për përkeqësimin motor. Ndaj u fut në përdorim termi ‘neuroleptik’ për shkak të efekteve të tyre inhibitore mbi aktivitetin motor.

Atipik – është një term që përdoret për të treguar një nënklasë të antipsikotikëve. Aty futet Clozapina, e cila konjugon një efikasitet më të madh me një aftësi më të vogël ose nulle për të induktuar katalepsi tek kafsha apo efekte esktrapiramidale (jashtëpiramidale) tek pacientët.

Shënim: Do të ishte më me vend përdorimi i terminologjive si ‘konvencional’ dhe ‘jo konvencional’ për t’iu referuar kategorive të ndryshme të antipsikotikëve. Clozapina është prototipi i antipsikotikëve jo konvencional. Një tjetër përbërje antipsikotike jo konvencionale është Risperidoni.

 

Farmakodinamika e ilaçeve antipsikotike konvencionale

Hipoteza dopaminergjike, sipas të cilës antipsikotikët zbusin simptomat e psikozës duke reduktuar aktivitetin dopaminergjik. Kjo hipotezë lind prej vëzhgimit se Clorpromazina dhe Aloperidoli rrisnin përqëndrimin e metabolitëve të dopaminës (DA) në zonat trunore të pasura me atë neurotransmetitor.

Të tjera studime demonstrojnë se, fuqia antipsikotike e neuroleptikëve konvencionale bashkëlidhet në mënyrë të drejëtpërdrejtë me afinitetin/afrimitetin për receptorin e tipit 2 (D2) të dopaminës, duke e treguar këtë të fundit si vendin vendimtar për aktivitetin e këtyre përbërjeve.

Antipsikotikët e gjeneratës së parë shfaqin afinitet për një gamë të gjerë receptorësh (H1 histaminikë, muskarinikë, alfa-1, alfa-2 adrenergjikë, dhe serotoninergjikë). Sidosi nuk është mundur të dallohet me siguri një rol domethënës në aktivitetin antipsikotik. Besohet se ndërveprimi me këta receptorë mund të bashkëlidhet me efektet mbi arousal-in, me ato ekstrapiramidale, konjitive, kardiovaskulare, gastrointestinale dhe gjenito-urinare.

 

Farmakodinamika e ilaçeve antipsikotike jo konvencionale

Clozapina është modeli i referencës.
Në doza terapeutike, antipsikotikët jo konvencionalë, ushtrojnë një zaptim më të vogël të receptorit D2 të dopaminës; kjo kur krahasohen me përbërjet antipsikotike konvencionale.

Clozapina shfaq një afinitet më të madh për receptorin D1 krahasuar me D2, veti kjo që së bashku me ndërveprimin D1/D2 ka tërhequr vëmendjen për vendëndodhjen prevalente të këtij receptori në korteksin prefrontal. Po ashtu ka kontribuar në propozimin e D1 si një vend i mëtejshëm për aktivitetin e përbërjeve jo tipike/jo konvencionale.

 

Farmakokinetika e ilaçeve antipsikotike

Metabolizmi i tyre është gjerësisht hepatik, dhe ndodh nëpërmjet procesesh konjugimi me acidin glikuronik, hidroksilimi, oksidimi, demetilimi/çmetilimi dhe formimi sulfoksidesh.

Disa ndryshore që ndikojnë në farmakokinetikën e ilaçeve antipsikotike:

Mosha – pacientët e moshuar shfaqin një ndryshueshmëri më të madhe në eleminimin e ilaçit.

Gjenetika – ekziston një ndryshueshmëri e madhe individuale në citokromet përgjegjëse për metabolizimin. Kështu ekzistojnë edhe diferenca etnike në metabolizimin e ilaçit.

Duhanpirja – duhanpirësit shfaqin një aftësi metabolike të rritur.

Një fluks hematik i reduktuar në mëlçi dhe/apo në veshka mund të reduktojë metabolizmin dhe eleminimin e këtyre ilaçeve. Po ashtu, sëmundje hepatike si cirroza, hepatitet etj., mund të reduktojnë metabolizmin e tyre.

Induktorë enzimatikë janë: Carbamazepina, Fenitoina, Etambutoli, Barbiturikët.
Inhibitorë enzimatikë janë: Inhibitorët selektivë të rithithjes së serotoninës, Antidepresivët triciklikë, Cimetidina, Beta-bllokuesit.

 

Indikacionet dhe modalitetet e përdorimit të ilaçeve antipsikotike

Antipsikotikët konvencionalë (kanë aftësi të përmirësojë pjesën më të madhe të çrregullimeve pozitive gjatë episodeve akute.) Indikacionet e tyre kryesore janë në sëmundjen e skizofrenisë, sindromat skizoafektive, faza maniakale e çrregullimeve afektive bipolare dhe psikozat senile.

Në trajtimin e psikozave rezultatet më të mira në terma të balancës mes efikasitetit dhe reaksioneve anësore përftohen me dozat më të vogla (aftësi për të zvogëluar çrregullimet pozitive pa induktuar reaksiona anësore domethënëse).
Gjithsesi, duhen konsideruar edhe faktorë të tjerë si; përmirësimi i simptomave negative, depresioni, ideacioni vetëvrasës dhe mbi të gjitha funksionet konjitive.

Neuroleptikët konvencionalë nuk i përmirësojnë në mënyrë domethënëse simptomat negative me përjashtim të atyre dytësore ndaj çrregullimeve pozitive dhe nuk sjellin benefite për çrregullimet konjitive që prekin të paktën 85% të pacientëve skizofrenikë.

Shënim: nuk ekzitojnë prova të qarta për të thënë se në fushën e neuroleptikëve konvencionalë një përbërje është apo mund të jetë me efikase se një tjetër në trajtimin e psikozave.

Shënim 2: femrat priren të kenë një përgjigje më të mirë dhe kërkojnë dozazhe më të vogla.

Antipsikotikët konvencionalë mund të administrohen nëpërmjet rrugës orale apo injektive, në formulime me veprim të shkurtër ose të gjatë.

 

Antipsikotikët jo konvencionalë – Clozapina për shkak të reaksioneve anësore të mundshme kërkon kontrolle hematologjike të afërta njëra me tjetrën. Clozapina për shkak të reaksioneve të veta anësore nuk përdoret si zgjedhje e parë.

Përjashtuar Clozapinën, antipsikotikët e tjerë jo konvencionalë përdoren në trajtimin e skizofrenisë, të depresionit me trakte psikotike dhe të çrregullimeve skizoafektive, si dhe të maniakalitetit.

Risperidoni –

Olanzapina – është një antipsikotik jo tipik; konsiderohet zgjedhja e parë për trajtimin e të gjitha formave klinike të psikozave. Është efikas si për sa i përket çrregullimeve pozitive ashtu edhe për ato negative. Është gjithashtu efikas në terapitë mirëmbajtëse (terapi të vazhdueshme që tentojnë të ruajnë gjendjen e ekuilibrit të arritur) duke reduktuar kështu numrin e rasteve me rikthim të sëmundjes. Olanzapina administrohet një herë të vetme gjatë ditës.

 

Terapia me antipsikotikë gjatë shtatëzanisë

Ngurrim në parashkrimin dhe në marrjen e antipsikotikëve gjatë shtatëzanisë për shkak të fetotoksicitetit të dyshuar të këtyre ilaçeve.

Studime të ndryshme dhe meta-analiza, tregojnë se përdorimi i fenotiazinave dhe butirrofenonëve nuk duket se sjellë rreziqe të shtuara ndaj dëmeve keqforumese apo funksionale të pasardhësve të cilët janë ndjekur deri në moshën shkollore.

Clozapina nuk mund të këshillohet gjatë shtatëzanisë për shkak të rrezikut të rritur që ka për të induktuar ‘floppy infant syndrome’, konvulsione dhe agranulocitozë të porsalindur.

Gjatë ushqyerjes me gji, dihet se për sa i përket antipsikotikëve konvencionalë, më pak se 10% e përqëndrimit të ilaçit që qarkullon në gjakun mëmësor është në gjendje të mbërrijë tek fëmija nëpërmjet qumështit.
Ndërsa për sa i përket antipsikotikëve jo konvencionalë, studime të realizuara me Olanzapinën dhe Risperidonin kanë treguar përqëndrimie aq të ulëta sa të mos jenë të matshme. (Clozapina nuk rekomandohet.)

 

Efektet anësore – Antipsikotikët konvencionalë

Sindroma ekstrapiramidale akute. Format më domethënëse nga ana klinike janë të përfaqësuara nga akatisia, distonitë dhe parkinsonizmi.
Akatisia – është një efekt anësor i antipsikotikëve, me një freqkuencë prej 9-35%, që shfaqet si siklet/parehati e brendshme apo shqetësim/nervozizëm që shtyn drejt lëvizjes së gjymtyrëve të poshtëme dhe drejt nevojës për të ndryshuar pozicion, apo për t’u ngritur nga karrigia, apo për të hedhur hapa nëse individi gjendet në këmbë. Akatisia mendohet se është e lidhur me tjetërsime të transmisionit dopaminergjik në nyjet nervore/ganglionet e bazës së trurit.
Distonitë akute – paraqiten në 10% të rasteve në orët e para të trajtimit, dhe në 90% të rasteve në tre ditët e para. Distonitë akute nuk janë gjë tjetër veçse tkurrje, të herëpasëherëshme apo të zgjatura të muskujve të trungut, të qafës, mandibulës, gjuhës, së bashku me kriza okulogjire (deviacion i pavullnetshëm i sipërm i syve.).
Parkinsonizmi – është një efekt anësor që zhvillohet mesatarisht në 9-36% të rasteve. Ka të bëjë mbi të gjitha me shfaqjen e ngurtësisë dhe bradikinezisë (dhe dridhje). Mekanizmi përgjegjës është bllokimi i transmetimit dopaminergjik nigrostriatal.

Sindroma malinje nga neuroleptikët. Përfaqëson një reaksion anësor të rëndë dhe shpeshherë fatal ndaj kësaj klase ilaçesh (1% ). Kjo sindromë karakterizohet nga hipertermi, nga shenja estrapiramidale, gjendje e tjetërsuar e ndërgjegjies, acidozë metabolike, hiperpotasihemi, rritje të numërit të rruazave të bardha, luhatje të presionit, aritmi, dispne, diaforezë dhe inkontinencë. Zakonisht shfaqet në fillim të terapisë.

Reaksionet kardiake. Neuroleptikët me fuqi të ulët janë shfaqur më shumë përgjegjës për reaksionet kardiotoksike në krahasim me ata me fuqi të lartë.
Kardiotoksiciteti i antipsikotikëve ndërmjetësohet nga një efekt inotropik negativ, nga tjetërsime enzimatike të qelizave kardiake, nga një zgjatje e kohëve të tejçimit atrial dhe ventrikular si dhe e periudhave refraktare.
Tioridazina shkakton aritmi të rënda dhe torsade de pointes.

Reaksionet endokrine dhe seksuale. Tahitja/sekretimi i prolaktinës rregullohet nga një ton inhibitor i ushtruar nga Dopamina (DA) nëpërmjet receptorit D2, kështu që bllokimi i këtij receptori provokon një rritje të niveleve qarkulluese të hormonit prolaktinë.
Tek femrat hiperprolaktinhemia shpie në një mbufatje të gjirit, galaktorrhe, çrregullsi menstruale dhe cikle jo-ovulatorë.
Tek meshkujt rritja e niveleve të prolaktinës provokonë gjinekomasti, humbje të libidos dhe pafuqi seksuale/impotencë për shkak të zvogëlimit të prodhimit të testosteronit.

 

Efektet anësore – Antipsikotikët jo konvencionalë

Reaksione ekstrapiramidale. Neuroleptikët jo konvencionalë u zhvilluan me qëllimin që të kishim ilaçe të pajisura me një efikasitet dhe manovrueshmëri më të madhe në krahasim me përbërjet antipsikotike konvencionale. Kështu, Clozapina, provokon reaksione ekstrapiramidale domethënëse tepër rrallë ose asnjëherë.
Risperidoni dhe Olanzapina, mund të induktojnë reaksione ekstrapiramidale në varësi të dozës, që gjithsesi rezultojnë më pak të shpeshta dhe të rënda krahasuar me ato të induktuara nga përbërjet antipsikotike tipike/konvencionale.
Pra, antipsikotikët jo konvencionalë shfaqin një prirje më të vogël për të shkaktuar reaksione ekstrapiramidale.

Reaksione hematologjike. Clozapina është shkaktare agranulocitoze (8.000/milionë). Gjatë trajtimit me këtë ilaç është i nevojshëm një monitorim i ngushtë i krasisit hematik. Rreziku i këtij efekti anësor është më i madh në 3 muajtë e parë, por pa u zhdukur asnjëherë gjatë terapisë. Rreziku është më i madh në seksin femëror.

Reaksionet metabolike, endokrine dhe kardioqarkullatore. Antipsikotikët jo konvencionalë shkaktojnë një rritje domethënëse të peshës trupore. Clozapina dhe Olanzapina janë agjentët më tepër të implikuar me këtë aksion.
Nëpërmjet rritjes të peshës trupore mund të shkaktojnë rezistencë ndaj insulinës, me hiperinsulinhemi dytësore dhe hiperlipid’hemi, që mund të shkaktojnë diabet dhe patologji kardioqarkullatore.
Antipsikotikët më të rinjë mund të shkaktojnë çekuilibëra metabolikë për sa i përket homeostazës glicidike dhe lipidike, me shfaqje të diabetit të mirëfilltë.

Të tjera efekte anësore. Clozapina, Olanzapina, Quetiapina kanë edhe veti qetësuese/sedative.

 

© Rinstinkt blog

Reklama

Ilaçet për terapinë e dhimbjes (2) – Analgjezikët opioidë

Ilaçet për terapinë e dhimbjes (2) – Analgjezikët opioidë

Termi ‘opioid’ përdoret për të treguar substanca që kanë një profil farmakodinamik si ai i morfinës.

Peptidet opioide derivojnë nga katër prekursorë/pararendës: nga proopiomelanokortina (POMC), nga proencefalina A, nga proencefalina B, dhe nga prekursorë që u japin origjinë endorfinave të tjera.

Opioidet aktivizojnë receptorë specifikë metabotropë që janë të çiftëzuar me proteina G dhe që shprehen në zona të caktuara trunore.

Receptorët opioidë që janë më shpesh të përfshirë me modulimin e dhimbjes janë ata të tipit N, që janë të pranishëm në zonën gri periakueduktale dhe në substancën xhelatinoze të Rolandit.

Shënim (diferenca në terma):
Opiumi –
Opiatet – derivate gjysmësintetike si Buprenorfina dhe Diacetilmorfina
Opioidet e mirëfillta – janë ilaçe të sintetizuara si Metadoni dhe Petidina (Meperidina).

Opioidët e ‘dobët’ apo të ‘dhimbjes të moderuar’

Në këtë grup futet Kodeina që është një alkaloid natyral që merret me anë të gojës. Kodeina është dhjetë (10) herë më e dobët se Morfina.
Kodeina ka disa metabolitë të ndryshëm, një pjesë e të cilëve janë aktivë. Tek kafshët me defiçit të enzimave demetiluese, sikundër edhe në subjektet me një shprehje të reduktuar të citokromit CYP2D6 Kodeina ka një aktivitet të dobët analgjezik. Ky fakt sugjeron se Kodeina mund të jetë një pro-ilaç i Morfinës dhe që sasia e Kodeinës e biotransformuar në Morfinë mund të luhatet nga 2-10%, edhe në relacion me shkallën individuale të metaboët

Opioidët e ‘fortë’ apo të ‘dhimbjes së fortë’

Në këtë grup futen si opioidë me gjysmëjetë të shkurtës si për shembull morfina, fentanili; por edhe opioidë me gjysmëjetë më të gjatë si metadoni dhe levorfanoli.

Morfina dhe derivatet e saj

Morfina është alkaloidi më aktiv dhe më gjerësisht i gjetur tek opiumi (10%). Është një ilaç klasik me veprim analgjezik qëndror, kortikal dhe nënkortikal, që nëpërmjet stimulimit selektiv të receptorëve të opioidëve të pranishëm në të gjitha nivelet e nevraksit është në gjendje të reduktojë dhimbjen somatike të bashkëlidhur me një përbërëse afektive domethënëse.

Morfina konsiderohet ilaçi analgjezik që zgjidhet i pari për dhimbjet shumë të forta. Ilaçet e tjerë kundër dhimbjes (në rast dhimbje të fortë) përdoren vetëm kur nuk ka disponibilitet të menjëhershëm morfine, apo në raste kur mund të shfaqet intolerancë (hipereksitueshmëri, delirium, konfuzion) në drejtim të Morfinës.

Morfina është një molekulë relativisht pak lipofile. Jepet/merret me rrugë orale. Ka thithje maksimale në 2-3 orë me njëgjysmëjetë prej rreth 3 orësh. Lidhet me proteinat plazmatike në masën 30%. Ka një metabolizim hepatik (në mëlçi), ku glikuronohet nga enzimat hepatike në pozicionet 3 dhe 6. Morfina-3-glicuronid është totalisht pa asnjë aktivitet agonist. Në të kundërt Morfina-6-glicuronid është edhe më aktive se vet Morfina. Morfina ekskretohet kryesisht nëpërmjet veshkave, dhe ndaj duhet treguar kujdes ndaj pacientëve me pamjaftueshmëri veshkore.

Ekzistojnë derivate të ndryshme të morfinës: idromorfoni, oksimorfoni.
Një tjetër derivat i Morfinës është Diacetilmorfina e cila njihet gjerësisht me emrin Heroina. Heroina në vetvete është shumë pak aktive për shkak të pranisë së një acetilimi të dyfishtë, i cili duke qenë një pengesë sterike domethënëse e pengon Heroinën që të lidhet me receptorët opioidë. Gjithsesi, një karakteristikë e tillë kimike bën të mundur që Heroina të ketë një kalim të shpejtë të barrierës hematoencefalike. Pasi mbërrin në sistemin nervor qëndron Heroina deacetilohet nga enzimat përkatëse dhe kthehet në Morfinë dhe kështu mund të aktivizojë receptorët e vet opioidë.

Diacetilmorfina është pra një pro-ilaç i Morfinës që për shkak të veprimit të vet të shpejtë tepër të veçantë nuk gjen një justifikim të mjaftueshëm për t’u përdorur në terapinë e dhimbjes (flitet gjithënjë për trajtime kronike të dhimbjes).

Fentanyli dhe derivatet

Fentanyli është një derivat sintetik i Meperidinës dhe sikundër Morfina është një agonist preferencial i receptorëve μ. Ështëë 100 herë më e fortë se Morfina dhe shfaq një gjysmëjetë prej 20-30 min. Jepet nëpërmjet rrugës sistemike gjatë ndërhyrjeve kirurgjike dhe në ‘anestezinë e kontrolluar nga pacient’, si dhe në rrugën transdermike si leukoplast/plaster në dhimbjen nga kanceri.

Fentanyli sikundër opioidët e tjerë, indukton reaksionet anësore tipike të kësaj klase ilaçesh (shiko më poshtë).

Metadoni

Metadoniështë një opioid me gjysmëjetë të gjatë. Përveçse stimulon receptorët opioidë μ, është edhe antagonist jo kompetitiv i receptorëve NMDA të glutamatit dhe një bllokues i rithithjes së serotoninës. Metadoni është një përzierje racemike; forma L-metadon duket të jetë përgjegjësi për aktivitetin analgjezik.
Metadoni i dhënë nëpërmjet rrugës orale shfaq gjysmën e fuqisë analgjezike në krahasim me metadonine dhënë nëpërmjet rrugës intramuskolare.
Metadoni ka një shpërndarje të gjerë, më pak se 1% mbetet në plazmë. Ajo pjesë që gjendet në plazmë ka një lidhje tepër të lartë me proteinat plazmatike, 60-90%.
Në vijim të administrimeve të përsëritura Metadoni ka një prirje për t’u grumbulluar në inde duke krijuar një rezervë të mirëfilltë të ilaçit – kjo natyrisht krijon probleme prej grumbullimit të ilaçit. Metadoni ka një gjysmëjetë të gjatë, prej 16-20 orësh.

Veprime të tjera të opioidëve dhe reaksionet anësore

Kapsllëku – është problemi më i shpeshtë që shoqërohet me administrimin e opioidëve analgjezikë. Kjo është pasojë e një rritje të përgjithshme tl tonit të sfinkterëve të muskulaturës gastroenterike që shoqërohet me një reduktim të lëvizshmërisë dhe me një reduktim të sekretimit/tahitjes së acidit klorhidrik në stomak.

Qetësimi/sedacioni – paraqitet në mënyrë kalimtare me rritjen e dozazheve dhe shoqërohet me një tolerancë të shpejtë.

Nauzea dhe të vjella

Depresion respirator

Veprim anti-kollë – veprimi kundër kollës zotërohet nga të gjithë opioidët megjithëse ai më i përdoruri në praktikën klinike është Kodeina. Përveç rasteve të kollës patologjike, ajo mund të përdoret edhe gjatë manovrave kirurgjikale, për shembull, vendosja e një tubi endotrakeal, për të rritur kompliancën e pacientit.

 

© Rinstinkt blog

Farmakogjenetika

Farmakogjenetika

FarmakogjenetikaNjë ndër shumë shkencat e reja, të cilat lindin si domosdoshmëri e strukturimit të informacioneve të shumta, që njerëzimi përfton nëpërmjet metodës shkencore dhe investimit në kërkimin shkencor, është edhe farmakogjenetika.

Farmakogjenetika ka në bazë të saj mjekësinë e ngritur mbi gjenet. Kështu farmakogjenetika i personalizon farmakët (ilaçet) për t’i përputhur me strukturën personale të individit, e cila i detyrohet edhe gjeneve të këtij.

Me dijet e sotme, një doktor apo një kërkues shkencor nuk ka si ta dijë nëse një mjekim e veçantë (pra jo i zakonshëm!), do t’i japi të mira apo do t’i shkaktojë ndonjë dëm pacientit që i nështrohet trajtimit.

Gjenet e individit, e veçaërisht gjenet që kodifikojnë për proteina apo enzima që kanë të bëjnë me metabolizmin e drogërave dhe ilaçeve, kanë një efekt të madh, mjaft të rëndësishëm mbi mënyrën se si organizmi i individit reagon ndaj një droge specifike.

Këtu hynë në punë farmakogjenetika, e cila merr në shqyrtim diferenca mjaft të vogla, të cilat janë kushtetuese të ndrysheueshmërisë mes individëve… dhe mbi këto diferenca krejt të vogla përpiqet (të paktën aktualisht) të ndërtojë një terapi sa më të efektshme dhe të suksesshme.

Natyrisht, siç edhe çdo aktivitet tjetër i ri i sjellë në jetë nga njerëzimi, farmakogjenomika ka edhe implikime etike dhe morale. Duke filluar nga çështjet e ruajtjes së informacioneve private (privatësisë), nga perceptimi i gabuar i gjeneve dhe nga diskriminimi i mundshëm që mund të lindi, kryesish si pasojë e shtrembërimit të fakteve nga mediat dhe gazetarët e paditur, të cilët si në shumë raste të tjera nuk dinë ta kapin drejtë thelpin e çështjes, edhe duke mistifikuar dhe spekuluar shpesh paturpësisht.

Gjithsesi nuk duhet harruar, se farmakogjenetika kur të jetë mjaft e zhvilluar do të gjejë aplikime vetëm në raste specifike, ku një karakteristikë e veçantë e sëmundjes apo procesit patologjik ka një kolonë të fortë mbështetëse tek gjenet. Pa harruar edhe se pjesa më e madhe e sëmudjeve janë rezultat i një loje komplekse ku shenjat dhe simptomat janë rezultate të ndërveprimit mes faktorëve gjenetikë dhe ambientalë, apo jo gjenetikë.

Rinstinkt, 2014

—————————————————————————–