Interferoni

Interferoni

Interferon alfa, Interferon beta, Interferon gama - (BDP)

Interferon alfa, Interferon beta, Interferon gama – (BDP)

Qelizat tona kanë disa mbrojtje kundër viruseve. Kur qelizat infektohen ato ndërtojnë enzima që ngadalësojnë sintezën e proteinave, dhe kështu ngadalësojnë rritjen virale. Gjithashtu qelizat e infektuara ndërtojnë proteina (enzima) që  presin ARN-në dy-vargëshe, e cila gjendet kryesisht tek viruset.

Gjithashtu, qelizat e infektuara alarmojnë sistemin imunitar duke sekspozuar pjesë të virusit në sipërfaqen e tyre.

Në rastet më të kqija, qelizat bëjnë një sakrificë të fundit duke shkatërruar veteveten me anë të procesit të apoptozës.

Kuptohet, qelizat tona nuk i bëjnë këto gjera në gjendje normale – këto masa drakonike duhet të fillojnë vetëm kur një qelizë është në rrezik.

Interferoni është një mënyrë me anë të cilës qelizat sinjalizojnë se është koha për të kaluar në gjendjen virus-luftuese.

Alarmi viral

Interferonët sekretohen (tahiten) nga qelizat e infektuara për të lajmëruar fqinjët e tyre, dhe pas stimulimit, edhe qelizat e sistemit imunitar sekretojnë interferon si pjesë të punës së tyre imunitet-mbrojtëse.

Interferonët janë proteina të vogla që lidhen me receptorët mbi sipërfaqen qelizore. Ky sinjal transmetohet mbrenda qelizës (pra në citoplazmë) dhe shpiie në formimin/prodhimin e qindra proteinave të përfshira në mbrojtjen virale.

Nga qelizat tona prodhohen tipe të ndryshëm intereferoni. Interferon alfa dhe interferon beta, shiko figurën, janë tipet më të përhapura, dhe prodhohen nga pjesa më e madhe e llojeve të qelizave, veçanërisht nga ato të sistemit imunitar.

Ata dërgojnë një sinjal të thjeshtë (bazik) për të ndalur rritjen dhe për t’u fokusuar mbi mbrojtjen. Interferon gama, sekretohet kryesisht nga qelizat T, dhe dërgon sinjale që rregullojnë përgjigjen e sistemit imunitar.

Terapi interferoni

Kur u zbulua për herë të parë, interferoni, dukej se do të ishte trajtimi perfekt për infeksionte virale. Duke qenë se ngadalësonte rritjen qelizore, dukej se do të shërbente edhe për të ngadalësuar rritjen e shpejtë të qelizave tumorale (kancerogjene).

Interferonët janë shumë specifikë dhe vetëm interferoni nga qelizat njerëzore apo të primatëve të tjerë është i efektshëm në trajtim.

Kështu, përdorimi i gjerë i tij duhet të priste deri në vitin 1980të, kur metodat e inxhenierisë gjenetike patën progres të mjaftueshëm sa për të mundësuar prodhimin e einterferonit rikombinant.

Sot, interferoni rikombinant, përdoret për të trajtuar hepetitin dhe sëmundje të tjera virale, sklerozën e shumëfishtë, dhe pak tipe kanceri. Gjithsesi, efekti i tij i madh mbi qeliza shkakton efekte anësore të rënda,dhe aktualisht përdoret vetëm në raste specifike.

 

Viruset kundërpërgjigjen

Viruset janë dinakë dhe siç mund të pritet ata kanë evoluar disa mënyra për të luftuar mbrojtjen e realizuar nga trupi me anë të interferonëve.

Viruse të ndryshëm bllokojnë veprimin e interferonëve të ndryshëm, në rrugën ndërmjet fiksimit tek receptorët qelizorë, tek njëpasnjëshmëria e sinjaleve që pasojnë në citoplazmën qelizore, e deri tek mbërritje përfundimtare në bërthamë.

-

Rinstinkt, përkthyer (përshtatur) nga PDB

——————————————————–

Kundërtrupat

Kundërtrupat

Kundërtrupat si kontrollorë molekularë

Kundërtrupat (antitrupat) janë mbikëqyrësit tanë molekular, që rrinë e presin për viruset, baktere dhe të tjerë vizitorë të padëshiruar. Kundërtrupat qarkullojnë në gjak, duke shqyrtuar me imtësi çdo objekt që hasin.

Kur takojnë ndonjë objekt jofamiljar, një objekt të huaj, ata lidhen fortë në sipërfaqen e tij. Në rastin e viruseve, si për shembull të rhinoviruseve apo polioviruseve, një mbulesë kundërtrupash mund të jetë e mjaftueshme për të ndalur apo bllokuar infeksionin.

Gjithsesi kundërtrupat të vetëm, nuk mjaftojnë për bakteret. Kur kundërtrupat lidhen në sipërfaqen bakterore, ata veprojnë si shënjues që alarmojnë mekanizma të tjerë të fuqishëm të mbrojtjes në sistemin imunitar.

Mbërthyerja e kundërtrupave

Kundërtrupat, dhe shumë nga molekulat e tjera që përdoren në sistemin imunitar, hanë forma të dallueshme. Zakonisht janë të përbërë nga një sërë krahësh të përthyeshme, me vende për të lidhur molekula të tjera në fundin e tyre (binding site). Që do të thotë se: ka plotësisht kuptim, përderisa kundërtrupat nuk e dinë që më parë se cilët sulmues do të luftojnë, duke i lënë vetvetes mundësi të shumta veprimi. Këto krahë të përthyeshme lejojnë që vendet e lidhjes (binding sites) të punojnë së bashku, duke u kapur me të dy krahët tek shënjestrat me forma të përgjithshme të ndryshme.

kundërtrup 1 - rinstinkt blogKundërtrupi i treguar në figurë ka dy vende lidhjeje, në majat e dy krahëve që shtrihen majtas e djathtas lartë. Të shënuara me të verdhë. Vini re zinxhirët e hollë që lidhin këto krahë me domeinin qëndror. Disa kundërtrupa kanë zinxhirë lidhës më të gjatë dhe më të përthyeshëm që bëjnë të mundur një hapje krahësh më të madh, me më shumë probabilitet për t’u kapur në sipërfaqe të ndryshme agjentësh të huaj.

Fuqia tek numrat

Gjaku i njeriut përmban mbi 100,000,000 tipa të ndryshëm kundërtrupash. Çdo tip lidhet me një molekulë shenjestrë të ndryshme. Të gjithë këta kundërtrupa krijohen para se trupi të takohet me një virus apo bakter. Pra, nuk është se trupi (juaj) ndërton një kundërtrup special kur një agjent i huaj mësyn organizmin. Në të kundërt, të gjithë kundërtrupat tuaj janë të para-fabrikuar, duke qëndruar në pritje deri sa një virus një bakter apo çfarëdo agjenti tjetër i huaj të sulmojë. Ka kaq shumë kundërtrupa të para-fabrikuar saqë me probabilitet një ose dy prej tyre janë (ose dalin se janë) të duhurit për të luftuar infeksionin.

Kjo “rezervë” e madhe me kundërtrupa krijohet falë rikombinimit të gjeneve në limfocite, qelizat e gjakut që janë përgjegjëse për prodhimin e kundërtrupave. Çdo limfocit krijon një tip të ndryshëm kundërtrupi, bazuar në mënyrën se si rikombinohen gjenet (e tij) që kodifikojnë mbi prodhimin e kundërtrupave.

Kur një kundërtrup takohet me një virus apo bakter, limfociti përkatës do të shumëfishohet, duke e “mbushur” qarkullimin e gjakut me kundërtrupa të veçantë të nevojshëm për të luftuar sulmuesin. Këto limfocite mund edhe të bëjnë ndryshime të vogla të kundërtrupave që prodhojnë, duke i modeluar (“dizenjuar”) kundërtrupat që të lidhen më saktësisht dhe më specifikisht.

Struktura e kundërtrupit

Kundërtrupat janë të përbërë nga katër zinxhirë apo vargje; dy zinxhirë të gjatë, të rëndë dhe dy zinxhirë më të shkurtër, të lehtë. Vendi specifik i lidhjes gjendet në majën e dy krahëve, në një xhep të formuar mes zinxhirit të rëndë dhe të lehtë.

Vendi i lidhjes është i përbërë nga  kthesa (leqe) të ndryshme të vargut proteinik, që kanë gjatësi  dhe përbërja amino acidesh të ndryshme. Diferencat në këto leqe me ndryshueshmëri të madhe, formojnë tipat e ndryshëm të xhepave në kundërtrupa të ndryshëm, çdonjëri nga të cilët lidhet specifikisht me një shënjestër të ndryshme.

Pjesa tjetër e kundërtrupit – pjesa tjetër e krahëve dhe domeini konstant që lidh dy krahët bashkë – është relativisht me strukturë të  njëtrajtshme, duke dhënë kështu një bisht (dorezë) të nevojshëm me anë të të cilit kundërtrupat ndërveprojnë me pjesë n tjetër të sistemit imunitar.

Sulm nga krahë të ndryshme

Kur një molekulë e huaj gjendet në organizëm, tek ajo lidhen disa kundërtrupa të ndryshëm, duke e sulmuar nga anë të ndryshme.

kundërtrupa, proteina lizozimë - rinstinkt blogNë pamje tregohen tre kundërtrupa të ndryshme që lidhen me proteinën lizozimë (me jeshile në qëndër). Vini re se kundërtrupat zënë vende të ndryshme lidhjesh në sipërfaqen e molekulës së lizozimës.

Kundërtrupa katalitikë

Kërkuesit shkencorë e kanë përdorur diversitetin e larmishëm funksional të sistemit imunitar në një mënyrë të zgjuar: për të dizenjuar enzima të reja.

Enzimat punojnë duke lehtësuar kalimin e molekulave në një stad kimik të vështirë. Enzimat punojnë (edhe) duke stabilizuar ndërmjetësin e reaksionit, duke lëmuar rrugëtimin nga starti në finish.

Për të kthyer një kundërtrup në një enzimë duhet që të gjendet një kundërtrup i tillë që të stabilizojë gjendjen e ndërmjetme të tranzicionit. Kërkuesit shkencorë kanë gjetur kundërtrupa që lidhen me një molekulë që mimon (imiton) gjendjen e tranzicionit. Këta enzima-kundërtrupa quhen kundërtrupa katalitikë.

Eksplorimi i strukturave të kundërtrupave

kundërtrupa 3 - rinstinkt blogKundërtrupat janë mjaft të përthyeshëm, duke krijuar vështirësi në studimin e një kundërtrupi të paprekur, të plotë. Shumica e qindra strukturave të kundërtrupave të studiuar janë fragmente kundërtrupash, zakonisht krahë Fab (antigen-binding fragment) me xhepin specifik të lidhjes.

Vini re në pamjen në krah aftësinë e kundërtrupave për t’u rrotulluar e përdredhur në forma të ndryshme.

Rinstinkt, përkthyer nga PDB

Fëmijët e Hënës – Individët me xeroderma pigmentosum

Fëmijët e Hënës – Individët me xeroderma pigmentosum

Sëmundja xeroderma pigmentosum

Për herë të parë lidhja mes riparimit jo të saktë të ADN-së dhe predispozitës ndaj kancerit u vu re në një sëmundje të rrallë të trashëgueshme të quajtur xeroderma pigmentosum. Individët që trashëgojnë këtë gjendje janë aq shumë të ndjeshëm ndaj rrezeve ultravjollcë të diellit (radiacionit ultravjollcë) saqë ekspozimi për pak minuta ndaj dritës së diellit është i mjaftë për të shkaktuar djegie të rënda të lëkurës dhe kancer të lëkurës.

Duke qenë se këta individë (me xeroderma pigmentosum) janë të sigurt nga rrezet e diellit, për ta të dëmshme, vetëm gjatë natës – pra mund të dalin vetëm natën – ata janë quajtur edhe “fëmijët e hënës”. Për këta fëmijë (individë) aktivitetet argëtuese fillojnë në orare të ndryshme nga ato të fëmijëve të tjerë. Aktiviteti i fëmijëve me xeroderma pigmentosum fillon në perëndim dhe zhvillohet gjatë natës. Shkencëtarë të NASA-s kanë zhvilluar dhe dizenjuar një kostum (hapsinor) special që u siguron mjaftueshëm mbrojtje nga rrezet e diellit fëmijëve me xeroderma pigmentosum në mënyrë që të mund të luajnë jashtë edhe gjatë ditës.

Shkencëtarë të NASA-s kanë zhvilluar dhe dizenjuar një kostum (hapsinor) special që u siguron mjaftueshëm mbrojtje nga rrezet e diellit fëmijëve me xeroderma pigmentosum në mënyrë që të mund të luajnë jashtë edhe gjatë ditës.

Ndjeshmëria apo predispozita ndaj kancerit të lëkurës, që është vula (apo shenja) e xeroderma pigmentosum-it, mund të lidhet me defekte të trashëguara në riparimin e ADN-së.

Dihet se rrezatimi ultravjollcë mund të shkaktojë dëme tek molekulat e ADN-së duke lehtësuar formimin e dimerëve të pirimidinës – që do të thotë formimi i lidhjeve kovalente mes bazave pirimidike që gjenden afër njëra-tjetrës. Nëse nuk riparohen, këto mutacione mund të shpien në zhvillimin e kancerit. Një mënyrë për të riparuar dëmtimin – pra dimerët e pirimidinave – është nëpërmjet  excision repair-it, një proces riparimi i ADN-së që përdor një sërë enzimash për të prerë rajonin e dëmtuar dhe për ta mbushur boshllëkun me sekuencën korrekte të nukleotideve.

Në fundvitet 1960, u raportua se qelizat nga shumica e individëve me xeroderma pigmentosum  ishin të paafta për të kryer excision repair–in (riparimin me anë të largimit). Si pasojë, akumuloheshin mutacione të vazhdueshme të ADN-së duke rezultuar më pas në lindjen e kancerit.

Defektet  e trashëguara nga fëmijët me xeroderma pigmentosum në riparimin e ADN-së shpien në probabilitete për shfaqjen e kancerit deri 2000 herë më të larta se normalisht. Individët e prekur e zhvillojnë kancerin mesatarisht në moshën 8 vjeçare. Mosha mesatare e zhvillimit të kancerit të lëkurës tek individët normal është 60 vjeç.

Përtej impaktit më të lartë të kancerit të lëkurës, defektet në riparimin e ADN-së tek fëmijët me xeroderma pigmentosum shkaktojnë një rritje deri në 20 herë të riskut për leuçemi dhe kancere të trurit, të mushkërive të gjirit, mitrës dhe testikujve (testeve).

 

Rinstinkt 2013

———————————————————————————————-

Një shpresë e re kundër tuberkulozit

Një shpresë e re kundër sëmundjes së tuberkulozit

mycobacterium tubercolosisQuhet epimerazë dhe mund të jetë çelësi për fitoren e luftës ndaj tuberkulozit.

Epimeraza është një enzimë e përfshirë në sintezën e murit qelizor të Mycobacterium tubercolosis, mikroorganizmit përgjegjës për sëmundjen e tuberkulozit. Lajmi i mirë është se një grup biologësh strukturorë të Universitetit të Pavias arriti të përshkruaj në detaje strukturën molekulare të enzimës dhe këto të dhëna mund të përdoren tani për të filluar dizenjimin e ilaçeve të drejtuar kundër molekulës, për ta “vënë në tapet” dhe për të vrarë kështu bakterin.

Lajmi, vjen në një moment kyç të betejës kundër tuberkulozit, një sëmundje që vazhdon të vrasë dy milion persona në vit, edhe falë shfaqjes së formave rezistente ndaj shumë, për të mos thënë ndaj të gjithë, ilaçeve të përdorur për ta luftuar.

Nga ana tjetër, kërkimi shkencor ka qenë statik për shumë kohë dhe vetëm në dhjetëvjeçarin e fundit ka marrë gjallëri, duke identifikuar armë potenciale të reja farmakologjike. Mes tyre shquhen benzotiazinonët dhe është pikërisht nga ata që merr shkas linja e re e kërkimit.

Gjithçka filloi tre vite më parë, kur ekipi i mikrobiologëve të Giovanna Riccardi-t, gjithnjë të Universitetit të Pavias, dhe në bashkëpunim me anëtarë të tjerë të konsorciumit ndërkombëtar New Medicines for Tuberculosis, identifikoi shënjestrën qelizore të një prej benzotiazinonëve, BTZ043-it. Bëhet fjalë për epimerazën, një enzimë kyç për jetën e bakterit dhe një kandidat ideal për t’u bërë shënjestër jo vetëm e BTZ043-it (që është shumë i efektshëm in vitro, po më pak i efektshëm in vivo), por edhe e ilaçeve të tjerë. Për të dizenjuar molekula të tjera, duhet të kesh strukturën e molekulës shënjestër dhe për ta përftuar Riccardi u kërkoi ndihmë kolegëve kristalografë Andrea Mattevi-t dhe Claudia Binda-s.

Grupi përcaktoi si strukturën e epimerazës veças, po ashtu edhe atë të enzimës së lidhur me inhibitorin e vet, BTZ043-in.

Kërkuesit shkencorë presin rezultate të mëdha nga kërkimi i agjentëve të rinj me veprimtari kundër epimerazës. Ndërkohë, vazhdon eksperimentimi klinik i nja dhjetë ilaçeve të reja antituberkulare.

  • J. Neres, F. Pojer, E. Molteni, L. R. Chiarelli, N. Dhar, S. Boy-Röttger, S. Buroni, E. Fullam, G. Degiacomi, A. P. Lucarelli, R. J. Read, G. Zanoni, D. E. Edmondson, E. D. Rossi, M. R. Pasca, J. D. McKinney, P. J. Dyson, G. Riccardi, A. Mattevi, S. T. Cole, C. Binda, Structural Basis for Benzothiazinone-Mediated Killing of Mycobacterium tuberculosis. Sci. Transl. Med. 4, 150ra121 (2012).

Rinstinkt 2012

————————————————————————————————-

Steroidët anabolikë

Steroidët anabolikë

Atletet gjithnj janë ne kerkoim te një performance me te mirë ne sportin e vet. Shumë atlete qendrojne në formë te mirë (atletike, fizike etj) nëpërmjet një trajnimi rigoroz ne fitnes dhe ushqim, qe u jep atyyre fuqine dhe aftesine për t’i shtyre trupat e tyre drejt limitit fizik.

Por disa atlete i drejtohen edhe biokimise për te permiresuar, apo rritur edhe me performancen e vet. Ka disa menyra për t’i dhene natyres një shtuse artificiale, për te shkuar me afer limitit te trupit te vet. Praktikisht, disa atletë rrisin artificialisht numrin e rruazave te kuqe ne trup, ose duke injektuar qeliza te purifikuara ose duke perdorur hormonin stimulues te gjakut – eritropoietinën. Qelizat (rruazat) e kuqe te gjakut (eritrocitet) ekstra, shtese, transportojne me shumë oksigjen drejt muskujve qe janë duke punuar, duke u dhene atyre (muskujve dhe atletëve!) me shumë rezistence. Ngjashmerisht, shumë atletë meshkuj perdorin hormone steroide di testosteroni për te stimuluar rritjen e muskujve te tyre me shumë se sa është e mundur normalisht, duke u dhene atyre (muskujve dhe atletëve!) me shumë fuqi.

Këto metoda janë kontroverse (!) dhe nga shumë veta shikohen si jo etike, dhe janë zakonisht te perjashtuara nga evente sportive te organizuara. Gjithsesi, skandalet e testimit te drogerave qe tragohen herë pas herë tregojne se këto metoda janë akoma ne perdormin te gjere.

Steroidet anabolikë si testosteroni janë nder drogerat me te perdrorura nga atletët për rritjen e performances. Steroidet anabolike kanë dy funksione kryesore. Së pari, ata janë androgjenik, duke qene përgjegjës për kontrollin e karakteristikave “mashkullore”. Përpara lindjes, testosteroni drejton formimin e karkateristikave mashkullore tek embrioni ne rritje, dhe ne pubertet, nivelet e larta (te rritura) te testosteronit drejtojne ndryshimet fizike qe bejne kalimin nga dajle ne burre. Se dyti, këto steroide janë anabolikë: pra, ata rregullojne proceset anabolike si sinteza e proteinave ne muskuj, formimi i eritrociteve, dhe aspekte emocionale dhe fizike te funksionit seksual.
Aksioni i tesoseronit

Globulina që lidh hormonet seksualë

Testosteroni prodhohet ne mënyrë natyrale ne teste (testikuj) dhe qarkullone nëpërmjet gjakut, duke vepruar ne qelizat ne të gjithë trupin. Shumica e këtij testosteroni transportohet brenda proteinave transportuese (carrier proteins) ne gjak, ku bejne pjesë albumina (serum albumin) dhe globulina qe lidh hormonet seksuale (sex hormone binding globulin) e treguar ne figure.

Këto transportues e leshojne testosteronin me ngadale… testosteroni futet nëpërmjet membranave qelizore ne qeliza. Kur është brenda, një enzimë qelizore, zakonisht, e kthen ate ne një formë me aktive, 5-alfadihidrotestosteron (ne anglidht: 5-alphadihydrotestosterone). Pastaj, ai, drejtohet për ne bërhamë, ku lidhet me një receptor androgjen dhe ndryshon shprehjen e një sere gjenesh, duke “ndezur” funksione anabolike dhe androgjenike te ndryshme.

17-beta hidroksisteroid dehidrogjenaza

Ne vitet e hershme 1960-te, peshengritesit dhe bodybuilders-at zbuluan se steroidet anabolikë rrisnin performancen ne sportet aerobike dhe ne ato me rezistence. Testosteroni u zbulua me heret, ne 1935, por u pa menjëherë se ai nuk mund te merrej oralisht (nga goja, nëpërmjet gojes) – ai hiqet menjëherë nga gjaku nga mëlçia. Ne te kundërt, një sere formash te modifikuara te testosteronit, ose mimojne (imitojne) testosteronin ose kthehen, shnderrohen, ne testosteron ne trup. Qe prej atehere, këto përbërje janë perdorur dhe keqperdorur nga atletët profesioniste dhe amatorë. Ne 1975, Komiteti Olimpik Nderkombëtar (International Olympic Committee) i vendosi setroidet ne listen e vet te substancave te perjashuara, te ndaluara, sikunder edhe shumica e organizatave sportive profesioniste. Kjo ka sjelle nej lufte te ashper ndërmjet atleteëve ambicioze dhe rregullave sportive, duke krijuar te ashtuquajturit “designer steroids”, te krijuar për te genjyer meodat e zakonshme te testimit dhe protokollet normale te testimit qe kapin atletet te cilet i perdorin rregullisht steroidet por qe ndalojne disa jave përpara, për te qene te paster për kontrollet e programuara. Testosteroni krijohet hap pas hapi nga një sere enzimash, një varg enzimash, duke filluar nga kolesteroli. Enzima e treguar ne figure, 17-beta hidroksisteroid dehidrogjenaza, kryen transformimin e fundit ne këtë proces, duke kthyer androstenedionin ne testosteron. Ne këtë figure androstenedioni tregohet me te gjelber dhe kofaktori NADP tregohet me lejla. Struktura

Kur testosteroni është brenda qelizës, ai lidhet me një receptor për androgjenet dhe modifikon shprehjen e gjeneve anabolikë dhe androgjenë. Receptori për androgjenët është mjaft i ngjashem me receptorin e estrogjenit, me një domin (pjesë, njësi) qe lidhet me sekuencen e duhur te ADN-së dhe një domin, pjesë, njësi, qe lidhet me testosteronin.
Duke qene se molekula është fleksibël, këto dy domine, pjesë, njësi, janë studiuar veças nëpërmjet kristalografise me rreze-X.

Domini qe lidh testosteroni

Domini qe lidh testosteroni

Dy struktura te dominit qe lidh testosteronin tregohen ne figurat e meposhteme: sipër është një domin i lidhur me testosteronin, ndërsa tek figura tjetër është një strukture e lidhur me një steroid sintetik (“designer steroid”), tetrahidrogestrinoni (THG). TGH-ja është steroidi anabolik i zbuluar ne 2003, ne skandalin e dopingut BALCO.

—————————————————————————————————–

Kolesteroli “i mirë”, kolesteroli “i keq”!

Kolesteroli biozintetizohet ne mëlçi, transportohet me ane te gjakut ne te gjithë trupin për t’u perdorur ne një shumëllojshmëri formash, dhe kthehet ne mëlçi ku sherben si perkursor i steroideve te tjerë.

Kolesteroli është një lipid dhe nuk është i tretshem ne ujë. Si mundet te levizë ai nëpërmjet gjakut, kur ai nuk tretet ne te? Pergjigjia është se nuk tretet, por transportohet nga gjaku drejt indeve si pjesë e lipoproteinave (lipide+proteina =lipoproteina).

Proteinat qe transportojne kolesterolin nga mëlçia quhen lipoproteina me densitet te ulet (low-density lipoproteins), LDL; ato qe e kthejne kolesterolin ne mëlçi janë lipoproteina me densitet te lartë (high-density lipoproteins), HDL. Nëse po transportohet shumë kolesterol nëpërmjet LDL-ve, ose shumë pak nëpërmjet HDL-ve, kolesteroli i tepert nderton ne muret e arterieve pllakak atherosklerotike (arteriosklerotike).

Një ekzaminim ne ditet e sotme, mat jo vetëm sasine e kolesterolit total por edhe perqindjet e LDL-se dhe HDL-se. Një nivel i lartë i kolesterolit ne LDL është një faktor risku për sëmundjet e zemrës. Kolesteroli LDL është kolesteroli “i keq”. HDL-ja ne anen tjetër heq nga qarkullimi kolesterolin e tepert, pra kanë rol mbrojtës. Kolesteroli HDL është kolesteroli “i mirë”.


Shperndarja (raporti) midis kolesterolit LDL dhe atij HDL varet kryesisht nga faktorë gjenetikë, por mund edhe te ndryshohet. Ushtrimi i regullt rrit sasine e kolesterolit HDL dhe redukton (zvogelon) ate te kolesterolit LDL, sikundër ben edhe limitimi (kufizimi) i sasise se lyrave te ngopura ne dietë.

Është bërë shumë progres ne zhvillimin e drogerave te reja per te ulur nivelin e kolesterolit. Klasa e statinave, duke filluar me lovastatin-ën ne 1988, e ndjekur nga simvastatin-a ne 1991 kanë rezultuar veçanërisht efektive. Statinat ulin nivelin e kolesterolit duke inhibuar enzimen 3-hidroksi-3-metilglutaril coenzima A reduktaza, e cila është e nevojshme ne biosintezen e acidit mevalonik. Acidi mevalonik është një prekursor esencial, i domosdoshem ne sintezen e kolesterolit, pra me pak acid mevalonik me pak kolesterol.

 

Rinstinkt 2012

—————————————————————————-

Glikogjen fosforilaza

Edhe pse nuk duket ashtu gjatë një periudhe pushimesh, për ne nuk është e nevojshme qe te hamë vazhdimisht gjatë dites. Qelizat tona kerkojne një furnizim konstant me lende ushqyese, por fatmirësisht qelizat tona zotërojne një mekanizëm për te rezervuar, stokuar, sheqer gjatë vakteve dhe për ta leshuar ate me mase gjatë pjeseve te tjera te dites. Sheqernat rezervohen në (si) glikogjen, një makromolekule qe përmban deri ne 10,000 molekula glukoze te lidhura ne një top te madh zinxhiresh te degezuar. Indi muskulor rezervon mjaftueshëm glikogjen sa për te frunizuar me energji aktivitetet, e muskulit, të një dite; ndersa mëlçia rezervon, pra mund te mbajë stok, mjaftueshëm glikogjen sa për te ushquer sistemin nervor dhe indet e tjerë pergjate një ditë nate.

Glikogjen fosforilaza

Sheqeri, glukozi, leshohet nga glikogjeni prej enzimës glikogjen fosforilaza (glycogen phosphorylase). Kjo enzimë e shkeput glukozin nga zinxhiret (vargjet) ne sipërfaqen e një therrmije glikogjeni. Therrmijat e  glikogjenit gjenden ne citoplazmen e qelizes. Enzima, glikogjen fosforilaza, është një dimer i perbere prej dy nennjesish (subunitetesh) identike (te ngjyrosura me jeshile dhe blu ne strukturen e paraqitur ketu, nga PDB hyrja 6gpb).

Ne ilustrimin e mesiperm, dy nukleotide, ne te kuqe, janë lidhur ne sitin aktiv, qe gjendet ne një thellim. Molekulat me te verdhë janë vargje te shkurter prej sheqeri, te ngjashme me fundet (terminacionet) e vargjeve (zinxhireve) te glikogjenit, te cilat lidhen me një tjeter thellim te cilin enzima e përdor për te fiksuar therrmijen e glikogjenit.  Gjatë reaksionit te shkeputjes apo thene ndryshe ndarjes, glikogjen fosforilaza përdor një molekulë fosfati, te cilën e lidh tek sheqeri ndersa është duke e leshuar (çliruar nga vargu i glikogjenit). Një enzimë e dyte, fosfoglukomutaza, ndërron, pastaj, pozicionin e molekules se fosfatit ne një atom karboni fqinj te sheqerit (glukozit), duke e bërë kështu sheqerin, glukozin, te gatshem për thyerjen (oksidimin) e tij gjatë glikolizës.

Moderimi

Sikundër mund ta imagjinoni, ky proces është i rregulluar imtesisht. Trafiku i sheqerit në dhe jashtë stokimit (rezervimit) ne formë glikogjeni përdoret për te rregulluar nivelin e glukozit ne gjak, kështu glikogjen fosforilaza duhet te aktivizohet kur sheqeri nevojitet dhe duhet të çaktivizohet menjehere kur sheqeri gjendet me bollëk. Enzima, glikogjen fosforilaza, kontrollohet ne disa mënyra. Së pari, enzima aktivizohet duke shtuar një molekulë fosfati ne njëaminoacid serinë (serina 14), ne pjesen e pasme te enzimës. Fosfati shkakton një ndryshim te madh te formes se enzimës, duke e shnderruar ate ne konformacionin aktiv. Dy enzima speciale kontrollojnë shtimin dhe heqjen e grupit fosfat, kjo bazuar ne nivelin e hormoneve sheqer-monitoruese insulinë dhe glukagon, dhe hormonesh te tjerë si epinefrina (adrenalina).

Gjithashtu, lidhja e molekulave te tjera mund te modifikoje aktivitetin e molekules (enzimës). AMP-ja (adeninë monofosfati) lidhet ne një sit te ndryshem ne pjesen e pasme te molekules, duke shkaktuar te njejtin ndryshim drejt konformacionit aktiv. Kjo është e nevojshme, sepse AMP-ja është një produkt i thyerjes se ATP-së dhe gjendet me me bollek kur nivelet e energjise (te perfaqesuara nga ATP-ja) janë te uleta dhe duhet me shumë sheqer.

Ndryshimi i formes (shape-shifitng)

Glikogjen fosforilaza aktivizohet nga ndryshimi i formes. Struktura ne te majtë është ne formen joaktive T,  ndërsa struktura ne te djathtë është ne gjendjen aktive R. Krahasuar me figurat e meparshme, ne këtë pamje ne po i shohim anash dhe sitet aktive gjenden ne krahun(anën) e majtë. (T qendron për “tense”  ndërsa R për “relaxed”). Shiftimi (ndryshimi) midis dy formave kontrollohet nga fosforilimi i  serines 14 ose lidhja e AMP-se ne sitin rregullator.

Struktura e gjendjes R, e treguar ketu, ka fosfate te fiksuara tek mbetjet e serines (me rozë) dhe një grup squfuror (sulfuror) ne sitin qe lidhet me AMP-ne (ne te verdhe).

Struktura

Molekula e shenuar PLP është kofaktori piridoksal fosfat, një molekulë reaktive e cila lidhet ngushtesisht ne sitin aktiv dhe përdoret për te asistuar reaksionin. Një grup fosfat lidhet me çdo nënnjësi pas çelësit treoninë qe përdoret për rregullim, duke kontrolluar një ndryshim alosterik. Ndërsa shikoni enzimen, vini re se si dy vargjet proteinikë te enzimës zgjasin krahë drejt njeri-tjetrit. Kjo ben qe nënnjësitë te punojnë se bashku kur pergjigjen ndaj ndryshimeve te vogla ne formë.

Lizozome

Organele qelizore: lizozomet

Lizozome

Pamje me mikroskopi elektronike me transmison (MET) e lizozomeve. Lizozomet jane fshikeza/pjese tevecuara te qelizes, qe permbajne enzima te fuqishme tretese. Lizozomet primare (paresore) lindin dhe shkeputen nga kompleksi i Golxhit. Kur nje lizozom(paresor) takon dhe gelltit material per te tretur, ai shnderrohet ne njelizozom dytesor (sekondar). Fshikezat e gjera, te shfaqura ne figuren me larte, jane lizozome sekondare (dytesore) qe permbajne materiale te ndryshme ne tretje e siper.

Fenilketonuria

Fenilketonuria

Çrregullime te metabolizmit tek njeriu perfshijne anormalite te kromozomike, mutacione gjenesh te vecante te cilet kodojne per enzima qe punojne ne nje rruge te caktuar metabolike. Fenilketonuria eshte nje shembull i tille, ne te cilin ka ndodhur mutacioni i nje gjeni qe kodon per nje enzime qe nevojitet ne nje reaksion/zinxhir  biokimik.
Fenilketonuria eshte nje semundje e metabolizmit qe karakterizohet nga çrregullimi i procesit te degradimit te aminoacidit Fenilalanina, me pasoje grumbullimin e ketij aminoacidi ne organizem. Semundja shkaktohet nga nje defekt ne enzimen Fenilalanina Hidroksilaza e cila katalizon nje nga reaksionet e procesit te meabolizimit te ketij aminoacidi. Sintetizimi/prodhimi  i kesaj enzime me difekt, kodohet nga nje gjen recesiv qe eshte i pranishem ne nje nga autosomet (kromozomet joseksuale). Individet eterozigot te gjenit jane mbartes te shendetshem tesemundjes (fenilketonurise), ndersa homozigotet recesive e manifestojne semundjen.
Patologjia shfaqet drejt fundit te vitit te pare te jetes, atehere kur shfaqen shenjat e para klinike te lidhura me prapambetjen mendore qe percakohet nga (determinon) semundja. Ne kete periudhe, ne fakt, verehet tek femija veshtiresi ne artikulimin e fjaleve/gjuhes dhe ne mbajtjen e pozicionit drejt te trupit( + simptoma te tjera).
Nuk ekzistojne kura specifike per feniketonurine qe te mund te rikthejne funksionet e çrregulluar nga semundja; por eshte imundur diagnostikimi i parakohshem, me ane te kontrolleve para lindjes (kontrolle kimike te lengut amniotik) ose ne momentin e lindjes, duke perdorur reagjente te cilet ne kontakt me urinen e te porsalindurit marrin nje ngjyre tevecante.
Analizat e gjakut tregojne nje perqendrim te lartete Fenilalanines.
Diagnostikimi i hershem i patologjise ben te mundur kontrollin mbi lindjen e semundjes, permes ndjekjes se nje diete te rrepte, ne te cilen te mos jene te pranishme ushqime qe permbajne aminoacidin Fenilalanine. (Paketimet e disa produkteve ushqimore ne shitje permbajne udhezime qe tregojneqe se nuk jane burim Fenilalanine, me qellim sinjalizimin e neutralitetit te tyre ne raport me te semuret e Fenilketonurise.)

© Rinstinkt 2011